工业化学物的神经发育毒性

                                                            陈谦, 赵小武, 陆荣柱节译高坚瑞审校

关键词: 神经发育毒性; 工业化学物
摘要: 神经发育性疾病, 如孤独症、注意力分散、智力迟滞和脑瘫等是一类很常见的疾病, 其治疗费用高昂, 会引起终
生残疾。这些疾病的病因大多不明。有些工业化学物( 如铅、甲基汞、多氯联苯、砷和甲苯) 被认为是引起神经发育性疾病和
亚临床脑功能不良的原因。胚胎早期暴露于这些化学物, 即使对成人无作用的剂量也可引起胚胎脑损伤。这些危险因素的
认识促使人们开展以证据为基础的预防措施, 比如去除汽油内的铅添加剂。虽然这些预防工作很成功, 但大部分工作开展
是滞后的。约200 种化学物能导致成人临床神经毒作用。尽管缺乏系统的测试, 但是许多化学物在动物身上已显现出神经
毒作用, 而这些化学物对人脑发育毒作用依然未知, 对这些化学物缺乏以保护儿童为目标的管理措施。预防化学源性的神
经发育缺陷存在两大主要障碍: ①神经发育毒性化学物的检测不够; ②相关立法所需的严谨证据不足。因此, 实施以认识
脑发育特有的易损性为基础的预防新方法, 检测和控制化学物是必需的。

六分之一的儿童存在发育缺陷, 大多数属涉及神
经系统疾患。最常见的神经发育缺陷包括学习障碍、感
觉迟钝、发育迟缓和脑瘫。虽然一些专家已报道某些神
经发育缺陷的发病率在上升, 特别是孤独症、注意力分
散和多动症, 但只有少量证据支持这样的观点。由于这
些疾病的治愈很难, 且又会引起终生残疾, 所以这些疾
病对家庭和社会都是沉重的负担。
几十年积累的证据显示工业化学物能够引起神经
发育损伤, 并且这些损伤的亚临床阶段具有共同性。化
学物与神经行为改变之间存在联系可能, 首先通过对
铅的研究提出的。铅对脑发育有毒性作用, 并且暴露剂
量谱很宽。其他一些环境污染物研究也显示与铅研究
一致的结果, 对脑早期发育有毒性作用。美国国家研究
委员会专家组推断: 百分之三的发育障碍来源于工业
环境污染物暴露, 其他百分之二十五是由环境因素和
个体遗传易感性相互作用引起。这些估计依据的相关
神经毒性资料较少, 因而可能低估了化学物诱发畸形
的实际流行情况。
理论上, 工业化学物引起的神经行为损害是可以
预防的, 预防的先决条件是了解化学物损伤大脑发育
的能力。了解一种化学物的神经毒性, 有利于对其使用
和暴露的管理。早期, 以证据为基础的预防暴露计划,
如针对儿童铅暴露的控制, 尽管其启动严重滞后, 仍取
得了巨大成功。
这篇文章的目的是综述神经系统发育期间对化学
毒敏感的特性; 整理并核对工业化学物对人神经毒公
开发表的数据; 探讨神经发育毒作用可能的流行程度;
阐述神经发育毒作用对社会和个人造成的后果; 探讨
缺乏化学神经毒理学研究资料对人类健康的影响, 以
及展望暴露预防的前景。
1 发育大脑的易损性
发育中的大脑比成人大脑更易受毒物伤害。这种
易损性基于如下事实, 即出生前九个月人脑始于胎儿
背侧外胚层的一条细胞带, 渐渐发育成拥有数百亿精
确定位、高度特化、高度联系、细胞群集的复杂器官。最
佳脑发育需要神经细胞沿着精确的路径从它们的发源
地迁延到指定地点; 这些神经细胞能够与近处和远处
的其他细胞建立连接, 并能通过这种连接和其他细胞
进行通讯联系。所有这些过程必须在一固定时间内完
成, 在这一时间内, 每一发育阶段都必须有序、准时按
期完成。由于人脑在发育过程中的超复杂性, 为发育大
脑对毒物易损性提供了通道, 而成人大脑和其他器官
不存在相应的机会。如果脑的一项发育程序暂停或受
抑制, 后期修复的可能性很小, 因而造成的损伤可能是
永久的。
胎儿发育过程中, 胎盘是阻挡某些化学物暴露的
屏障, 但它作为抵挡环境污染物的屏障却并非有效。比
如, 很多金属物可以很轻易地穿过胎盘, 汞在脐带血中
的浓度甚至比母体血中的浓度高。血脑屏障能够保护
成人大脑免受许多有毒化学物损伤, 但在出生后六个
月之前这种屏障仍未完全形成。
人脑在出生后继续发育, 因而从婴儿期到儿童早
期, 其易损性将持续。虽然许多神经元在出生时已经形
成, 但是胶质细胞和轴突的髓鞘形成将持续好几年。
相对于成年人, 婴儿及儿童对工业化学物有更高
暴露程度、更强吸收能力及较低解毒能力, 因而对工业
化学物易感性增强。稳定的脂溶性物质包括一些杀虫
剂、卤代化学物, 如多氯联苯会在母体的脂肪组织蓄
积, 通过乳汁进入婴儿体内, 如果以剂量单位/体重暴职业卫生与应急救援2008 年2 月第26 卷第1 期Occup Health &Emerg Rescue February 2008 Vol.26 No.1
露衡量, 婴儿的暴露是母体的百倍。
2 识别神经毒性
工业化学物暴露对儿童神经发育毒作用的发现,
通常是大剂量暴露后出现明显中毒现象及各种功能异
常。近来有慎密研究显示, 低剂量暴露能导致不易引起
注意, 却后果严重的生物学效应。这样连续的发现产生
如下认识, 环境污染物能引起一系列的有害效应, 部分
具有明显的临床表现, 部分只能通过特别的检测才能
发现, 通常的体检无法发现, 因而这种效应可被称为亚
临床毒性作用。基于化学毒作用存在连续剂量效应关
系的概念, 临床明显的毒作用都存在对应的亚临床毒
作用。因为亚临床神经毒作用的流行很可能是悄无声
息的, 即从常规的健康统计角度来看并不显著。
亚临床毒性作用概念源于Landrigan Needleman
及他们同事的开创性工作, 他们的工作显示铅暴露儿
童, 即使未出现临床铅中毒症状, 也能引起智力下降和
行为改变。随后, 通过前瞻性流行病学研究确定了儿童
铅暴露的亚临床毒作用。
在一些其他工业化学物中同样的发现也有报道,
但数量不多。在美国环境保护署登记为商用的化学物
约八万种。当美国1977 年有毒物质控制法案生效时,
62 000 多种已在使用。在欧盟情况相似, 1981 年有
100 000 种化学物已登记在册。这些化学物中哪一些
能够引起神经发育性障碍和亚临床神经毒作用仍是未
知。
3 神经毒物
3.1 确认
动物实验研究支持这样的观点, 许多种类工业化
学物在低剂量情况下即可引起神经发育损伤, 但对成
人却无损害作用。这种损伤导致脑功能永久改变, 并且
只在受试动物成熟后才能检测出。因为常规的毒性检
测很难发现神经发育毒作用, 神经毒性化学物的鉴定
通常依据临床和流行病学资料。
为了认定对人脑有害的环境化学物, 我们检索了
美国国家医学图书馆的有害物质数据库, 该数据库列
出了化学物对人的有害作用。我们依据其他数据库及
一篇公开发表的临床毒性资料综述来检查清单的完整
性。这份清单列出了对人类有神经毒作用的工业化学
物, 排除了药物、食品添加剂、微生物毒素、蛇毒以及类
似的生物物质, 这张清单也排除了那些只在实验动物
身上证明为神经毒性的物质, 而没有相关的系统性研
究资料。此清单主要包括了引起严重事故或用于自杀
的急性毒物, 导致慢性或迁延性疾病的神经毒素未被
充分列出。已确认有发育神经毒作用的化学物中最多
的包括金属、溶剂和杀虫剂, 但其他研究较少的化学
物, 可能存在尚未被认识的毒性效应。因而这张清单
( 见附录) 尚不能作为完备的列表。
这些物质的名称用来检索已发表的有关神经发育
毒物文献。在我们评论性综述的基础上, 附表中突出显
示了能够引起神经发育畸形的少量已知化学物。许多
化学物对实验动物的神经发育具有损伤作用, 但对人
脑的潜在毒性作用尚未肯定而被排除在附表之外。
3.2 铅
铅对成人的神经毒作用早在罗马时代就为人所
知, 但澳洲一百年前的一份报告, 第一次描述了铅中毒
在幼儿中的流行。这次爆发的源头被追溯到儿童在阳
台上玩剥脱的油漆, 其中的铅进入体内导致中毒。继而
美国和欧洲关于儿童铅中毒的事件有更多的报道。铅
中毒在那个时代被认为是急性疾病, 要么恢复, 要么死
亡。20 世纪40 年代, 当20 名存活者中19 名急性中毒
患者被确认为存在严重的学习和行为问题时, 铅中毒
的长期后遗症才被发现。
20 世纪以来, 尽管有早期的儿科医学警告, 铅还
是在汽油、油漆、瓷釉质及许多其他产品中大量应用,
这种应用引起了铅中毒的持续危险性。20 世纪70 年
代, 在血铅浓度升高无症状儿童身上发现了广泛流行
的亚临床神经行为变化, 包括注意力、记忆力、认知能
力、行为等方面的缺陷。在WHO 欧洲部的建议下, 很
多国家启动了专项研究, 结果也确证了前述现象的存
在。
不断累积的证据使很多导致铅暴露的污染源被控
制, 虽然仅仅是部分国家、部分源头被控制, 但仍然具
有积极意义。随着汽油中铅添加剂的终止使用, 儿童血
铅浓度下降了90%。现在铅神经毒研究集中在剂量反
应曲线的低剂量暴露部分, 这种低剂量暴露似乎能够
引起出人意料的功能损害。随着确切证据的发现, 卫生
管理部门降低了儿童血铅允许浓度值。然而, 最新研究
表明铅暴露对人脑发育的影响可能大大超出以前的认
识。
3.3 甲基汞
甲基汞对大脑的毒作用首先在职业暴露人群中证
实的, 其发育毒性, 在20 世纪60 年代日本水俣镇被证
实。那时在水俣镇, 以污染水域鱼为食的妇女, 所生婴
儿出现痉挛、失明和严重智障的现象呈现流行趋势。多
年临床和实验研究之后, 发现其根源是一塑料厂排放
入水俣湾内的汞。当地捕获的鱼体内, 甲基汞富集达到
很高程度。暴露的成年人, 包括中毒儿童的母亲, 受伤
害较轻。类似的神经发育障碍症状, 在食用甲基汞作为
防霉剂处理谷物后的孕妇所生婴儿中发生, 尽管母亲
似乎未受影响, 但其婴儿有重度的神经发育障碍。在伊
拉克, 一起严重中毒事件研究, 初步建立了母亲发汞含
量与其孩子神经畸形危险度的剂量反应关系。
最近研究聚焦在产前低剂量甲基汞暴露情况。检
测了大量摄入不同程度甲基汞污染的海产品或淡水鱼
的人群。新西兰一项前瞻性研究观察到, 发汞高于6
μg/g 的母亲, 孩子智商下降3 分、智力发生了改变。在
Faroe 岛, 一项大规模前瞻性研究显示那些暴露儿童在
记忆、注意力、语言、视觉空间、感觉能力方面受到与剂
量相关的不同程度损害。在塞舌儿岛, 第三次前瞻性研
究, 在调整为出生后暴露剂量, 不支持出生前胚胎神经
毒作用。几项横断面研究记录了幼儿甲基汞暴露与神
经行为损伤之间显著联系。
美国国家科学院评估了这些研究后得出结论, 有
说服力的证据表明即使低剂量暴露, 也存在甲基汞所
致的胎儿神经毒作用, 这些发现使食品安全当局推出
饮食建议。现在国家及世界机构在联合国环境计划的
协调下寻求控制和限制环境中汞释放。医院和焚化炉
的汞使用、汞释放已有实质性降低。一种相关的物质,
乙基汞, 已在真空防腐方面得到广泛应用, 但神经毒危
险性尚未有报道。
3.4 砷
长久以来人们就认识到, 饮用砷污染的水可引起
成人外周神经病变。1955 年日本报道了砷引起的神经
发育毒作用。12 000 人食用砷污染的奶粉导致中毒,
131 人死亡。为进行随访研究, 将奶粉污染期间出生的
青少年分为三组, 一组为完全母乳喂养, 一组暴露于污
染奶产品, 一组食用的奶粉含其他添加剂。与日本全国
发病率相比, 食用污染奶产品者的智力迟缓发生率上
升了9 倍, 学习成绩落后、情绪骚动、异常或临界性脑
电图在暴露组较常见。日本有关刊物最早报道了这些
内容, 而这些刊物其他国家地区很难利用, 所以即使最
全面的环境砷暴露危险性评估也容易忽视它。
就全球范围而言, 砷通常存在于地下水中, 工业污
染也是其广泛的来源。横断面研究表明, 学龄儿童认知
缺陷和饮用水砷污染、尿砷浓度增高相关。对生活在冶
炼厂附近, 有砷暴露的儿童研究也得出相似的结论。对
居住于有害废品场附近儿童头发中金属浓度研究表
明, 砷和镁暴露可能形成联合作用, 损害智商。虽然砷
的亚临床神经发育毒性方面研究不如铅和甲基汞那样
多, 但砷的神经发育毒研究结果与日本砷高剂量暴露
状况一致。即便如此, 有关管理措施仍旧没能重视保护
发育中大脑免受砷的损害。
3.5 多氯联苯
多氯联苯( PCB) 过去曾被作为绝缘材料广泛应用
于电子产品。对人类毒性作用报道最早来源于职业暴
露, 但神经效应似乎不重要。在亚洲曾发生两起污染事
件, 这些污染波及了儿童, 在他们身上最早观察到多氯
联苯的发育毒性作用。由于食用油和相关的物质在生
产过程中被PCB 污染, 这些儿童遭受了很高浓度的暴
露量。在台湾一个产前暴露事件中, 新生儿相对未暴露
的同胞, 体重减轻、发育迟缓、低智商( IQ) 。暴露在PCB
中的男孩( 不是女孩) 表现出空间推理缺陷。一项随访
研究表明受累儿童生长、发育迟缓, 缺乏耐力, 运动笨
拙及低智商。在日本一起类似污染事件中, 神经损伤似
乎不像台湾的严重。由于混合暴露, 不能确定PCB 的
独立毒性作用。
在美国曾针对因饮食暴露多氯联苯和其他有关污
染物而未出现症状的孕妇进行流行病学调查研究, 大
多数在胎儿期高暴露的儿童身上表现出了亚临床发育
缺陷, 这些孩子在11 岁时, 其平均IQ 分值低于低暴露
儿童约6.2 分。在荷兰一项418 名胎儿期有PCB 暴露,
出生健康的婴儿研究发现, 新生儿神经系统检查及随
后发育状况检查, 出现亚临床改变减少现象。继续随访
研究显示有关的效应会发生改变或被年龄掩盖, 但在
9 岁时可以检测出。一项德国的队列研究结果与这些
发现相一致, 同时显示因哺乳造成PCB 暴露的婴儿认
知功能也会受到损害。PCB 损伤大脑发育的可能机制
是通过影响孕妇的甲状腺功能而影响胎、婴儿脑的发
育, 但对成人大脑却没有影响。虽然大多数国家已经禁
止生产PCB, 暴露水平也有所下降, 但目前的暴露水平
依旧能够导致神经发育毒性作用。
3.6 溶剂
通过急性中毒事件和职业病例研究, 已清楚地了
解有机溶剂对成人的神经毒作用。乙醇是一种溶剂, 间
断的低水平暴露产生温和的醉酒效应, 不会引起不可
逆的损伤。然而, 成人高剂量长期摄入能引起严重损
伤, 包括Wernicke' s 综合征。因为这种暴露是自愿的,
因而乙醇没有被列入附表中。
胎儿酒精综合征与成人综合征有本质差异。胎儿
酒精综合征首先在有酗酒习惯的妇女所生婴儿中观察
到, 主要包括认知、行为障碍和面部特征的改变。母亲
永久性神经毒性损伤并不是其子女出现不可逆损伤的
必要条件。低饮酒量会导致不明显, 却是永久性的神经
毒作用, 包括智商下降。酒精对胎儿的效应能够因特定
的基因多态性所增强。
对于广泛应用于工业的其他溶剂, 其可靠性研究
报道较少。甲苯由于麻醉效应而被滥用, 有病例报道孕
期嗅闻甲苯的母亲其婴儿发育检测评分异常低, 而且
语言和运动功能发育迟缓。有一项小型研究, 母亲在孕
期曾有溶剂如甲苯职业暴露史, 其孩子存在认知缺陷,
为防止工人出现神经毒效应, 这些妇女的工作场所中
溶剂暴露量符合安全标准。这些研究并没有提供明确
的有关溶剂特异性损害及神经发育毒作用的剂量- 反
应关系。
3.7 杀虫剂
目前超过600 余种杀虫剂登记在册, 包括杀虫剂、
杀真菌剂、杀鼠剂。仅在美国, 每年大约消耗50 万吨杀
虫剂。对职业暴露、中毒事件以及自杀事件研究分析,
已清楚了解杀虫剂急性神经毒作用, 这种神经毒通常
由有机磷的胆碱酯酶抑制效应引起。成功的可能性很小。
神经发育毒作用流行所造成的后果, 远远大于临
床诊断所提供的数据—发病率和患病率。帕金森病或
其他退行性神经疾病危险性增高, 是这些神经发育毒
作用流行的进一步潜在结果。因为早期亚临床化学物
损伤, 被认为默默地杀死部分后期支撑大脑功能的细
胞( 比如黑质中的细胞) 。这些隐性的损伤不引起儿童
期任何症状, 但随着衰老过程, 自然的神经老化能让这
些损伤显现出来。
系统地收集这些污染物存在于环境中的数量和人
体组织中数量之后, 表明人类正日显突出的广泛暴露
于环境污染物。然而, 对疾病和其原因的认识、确定是
困难的, 因为暴露随时间变化而不同, 不同污染物暴露
可能有相同的效应, 个体易感性变异及其他因素, 能够
使流行病学调查向无效假设偏倚, 特别是在调查结果
几年甚至几十年还没有确定的情况, 这种偏倚更强。
处于工业化学物亚临床神经毒威胁下的人群数量
很大。几乎所有在1960 年和1980 年之间出生于工业
国家的儿童, 曾有过相当量的汽油中铅暴露。这样的暴
露剂量能够使远高于平均智力( IQ 分值高于130 分)
儿童的数量下降超过50%, 同样使IQ 分值低于70 的
儿童数增加。单美国, 那个时代暴露于空气中铅的儿童
合计数约为1 亿。在这期间, 铅暴露导致的经济代价按
每年出生队列估计在1100 亿美元到3190 亿美元。这
些代价的绝大部分是经济生产能力下降所至, 而这正
是由于受害人持续一生智力衰退造成。现今, 铅中毒所
耗的费用, 在美国估计一个出生队列大约为430 亿美
元, 而生前甲基汞毒作用的费用估计达到每年87 亿美
元( 范围是22 亿到438 亿之间) 。生产能力下降仍旧是
这些代价的主要原因。由于缺乏其他神经毒性化学物
的剂量- 反应关系, 总费用就不得而知了。
化学物的神经毒性作用影响远超出工业发达国家
范围。有毒化学物, 如高度危险的杀虫剂, 虽然在工业
化国家被禁止, 但是出口到发展中国家, 这些国家的环
境和职业标准相对薄弱, 或是执行不力, 其后果尚未见
报道。
6 预防
理论上, 工业化学物引起神经发育毒作用流行是
可以预防的。在批准新化学物进入市场之前对其进行
检测, 是一项有效预防方法, 但只是在近年才开始被要
求。进入市场的数千种化学物中, 不到一半经过实验室
毒性检测。近三千种这类物质的年产量超过500 吨, 但
近一半这种高产量的化学物没有公开可用的基础毒性
资料, 80%没有发育或儿童毒性的信息。尽管新化学物
必须经过彻底的检测, 但检测资料的获取却是受限的,
因为这些数据被宣称为商业机密。缺乏化学物神经毒
潜在作用资料, 是预防工业毒物污染造成神经发育伤
害的最主要障碍。因此加速对商业化学物质的检测变
得尤为重要。在美国, 一项有毒物质控制法规定的条
款, 要求对化学物的毒性进行检测, 但是在很大程度上
没有执行。在欧盟, 虽然提出的法案没有将神经发育毒
性作为一项主要检测目标, 但还是存在通过REACH
计划要求对化学物进行更广泛检测的机会。
化学物毒性检测草案应当扩大, 将神经行为功能
检测包括进来。现用的检测草案主要依赖粗糙的指标,
如大脑重量和形态改变。用于毒物筛选的简约草案, 忽
视神经发育毒性方面指标, 错误认为不需要进一步检
测, 评估功能程序可以获得, 1999 年在OECD 赞助下
开发了一项评估神经发育毒性统一的规程, 且这一规
程仍在修订之中。
在实验室研究中能引起神经毒作用的化学物数目
估计超过1000 种, 这个数目远远超过被记载的200
种。然而, 在缺乏系统性测试的情况下, 能够引起神经
毒作用的工业化学物真实数量不得而知。大脑发育的
生理学和实验证据提示所有工业化学物都能引起神经
发育毒, 除了一些需要代谢转换才具有化学毒性作用
的物质, 这种情况下, 胎儿未成熟的代谢能力也许提供
了某种程度的保护作用。少量已被证实对人神经发育
具有毒性作用的化学物只是巨大冰山的一角。
大规模前瞻性流行病学研究, 如欧洲的出生队列
研究和美国儿童研究, 对早期毒物暴露与神经发育障
碍提供了特别有价值的资料。这些调查获得的资料, 尤
其当提供给国际组织作为合作共享资源时, 有望提出
剂量- 反应关系模型, 这种模型可以指导未来的疾病预
防。这样的研究应当从反复评估已知的神经毒性物质,
扩大到检测那些毒性作用刚被发现的化学物质。在附
表中列举出的物质, 特别是对广泛存在于食物、饮水、
环境中的物质, 应该有一个实用的研究起点。然而, 这
些开创性工作可能需要数十年才能产生管理、控制化
学物所需的详细研究结果。
美国食品质量保护法要求杀虫剂标准须设置在能
够保护婴儿免除发育毒作用的水平。如果测量数据尚
无法获得, 保护儿童安全的因素应当在标准设置中启
用。然而, 这项因素的应用并非易事, 有关当局需要确
定产前发育大脑的易感性。
预防化学物神经发育障碍, 需要新方法来控制化
学物暴露。人类神经系统的易损性和它发育过程中独
特的易感性提示, 对发育大脑的保护应当是保护公众
健康的一个极为重要目标。化学物控制立法需严谨的
证据, 这导致推出新方法预防铅和其他已确认的有害
物质暴露的迟缓。化学物暴露限值应当充分考虑到孕
妇和儿童特殊易感性, 而且最终目标应当是保护脑发
育。这种现在已被欧盟采用的预警措施, 意味着对潜在
具有严重毒性作用早期指征( 如发育神经毒) 的化学
物, 应当有严格管理, 如果在随后的研究中发现并非像预期那样有害, 那么可以放宽管理。像医生一样, 需要
非常谨慎地告诫病人, 特别是孕妇, 应当避免暴露于未
知化学物和尚未检测其神经毒性的化学物。
中图分类号: R135.1 文献标识码: E
译者单位: 江苏大学医学院预防医学教研室, 镇江212013
作者简介: 陈谦( 1980- ) , 男, 硕士, 助教。
通讯作者: 陆荣柱, 电话13705287597, 电子邮件lurz@ujs.edu.cn,
lurz100@yahoo.com
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